Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 13 protocolos.

Correlation of ultrasonography synovitis with disease activity and clinical response to etanercept treatment in juvenile idiopathic arthritis patients

This study aimed to investigate the correlation of ultrasonography (US) of synovitis with disease activity and clinical response to etanercept (ETN) in juvenile idiopathic arthritis (JIA) patients. Eighty-two JIA patients who underwent ETN treatment for 24 weeks were consecutively enrolled. US evaluations of 28 joints (shoulder, elbow, wrist, metacarpophalangeal, and proximal interphalangeal of hands and knee) at baseline were performed using grey-scale US and power doppler (PD) US, and US synovitis was defined as grey-scale abnormalities or PD abnormalities. Clinical response was assessed according to the ACRpedi 50 response criteria. In total, 2296 joints were scanned and 608 (26.5%) joints presented US synovitis, which was numerically higher than clinical synovitis (513 (22.3%)). The mean number of joints showing synovitis on US was 7.42±3.35, which was also numerically higher than that of clinical synovitis (6.26±2.70). The number of joints showing synovitis on US was positively correlated with C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, number of joints with active disease, number of joints with limited range of motion, physician's global assessment of disease activity, parent/patient global assessment of overall well-being, and childhood health assessment questionnaire score. Most interestingly, the baseline number of joints showing synovitis on US was increased in ACRpedi 50 response JIA patients compared to non-response JIA patients, and it serves as an independent predictive factor for higher clinical response to ETN treatment. In conclusion, US is a more sensitive test to evaluate subclinical synovitis and disease activity in JIA patients, and US synovitis might serve as a marker for predicting increased clinical response rate to ETN treatment.

Certolizumabe pegol para o tratamento de espondiloartrite axial / Certolizumab pegol for the treatment of axial spondyloarthritis

CONTEXTO: A Espondiloartrite axial (EA) caracteriza-se pela inflamação do esqueleto axial, entesite e acometimento de outros órgãos, que podem levar ao desenvolvimento de uveíte e inflamação intestinal crônica e pode ser dividida em duas doenças distintas: espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica. O SUS oferece tratamento para a EA e outras espondilopatias, preconizado por Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para essas condições. TECNOLOGIA: Certolizumabe pegol (Cimzia®). INDICAÇÃO: Espondiloartrite axial. PERGUNTA: O certolizumabe pegol (CP) é tão eficaz e seguro quanto os anti-TNF disponíveis no SUS (adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe) para o tratamento de EA? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A busca do demandante incluiu cinco estudos (1 revisão não sistemática, 3 revisões sistemáticas e 1 ensaio clínico randomizado) cuja busca apresentou limitações. Nova busca foi realizada e foram incluídos 8 estudos (2 relatos do ECR RAPID-SpAx controlado por placebo e 6 revisões sistemáticas com meta-análise indireta). Das revisões, três relataram que o CP é igualmente eficaz, quando comparado a outros anti-TNF. Migliore et al. (2015) mostraram que o CP foi menos eficaz no alcance de ASAS20, quando comparado indiretamente a outros anti-TNF, porém, apresentou importante viés de seleção e baixa qualidade metodológica (Amstar). Quanto à segurança, Corbett et al. (2016) relataram que o CP é igualmente seguro quando comparado a outros anti-TNF. Minozzi et al. (2016) relataram que o CP é menos seguro que o golimumabe e etanercepte, sem significância estatistica. Singh et al. (2012) relataram maior risco de infecções e efeitos adversos graves com o uso de CP, comparado com outros biológicos, com diferença estatística significante. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Custo-minimização e os custos considerados foram restritos aos de aquisição dos anti-TNF. O demandante estimou para o CP, no primeiro ano de tratamento, um custo 13% inferior ao adalimumabe, 54% inferior ao infliximabe, 13% inferior ao etanercepte e 10% inferior ao golimumabe. Nos anos subsequentes o CP teria custo 25% inferior ao adalimumabe, 47% inferior ao infliximabe, 25% inferior ao etanercepte e 22% inferior ao golimumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Horizonte temporal de cinco anos, a partir de 2017. População inicial de 12.792 pessoas em 2014, recebendo medicamentos biológicos para EA. Taxas de: 17% de entrada, 3% de troca, 14% de saída e market share de 3 à 10%. A incorporação do CP economizaria cerca de R$13,6 milhões no período entre 2017-2021. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Apremilast, brodalumabe, ixequizumabe e ustequinumabe estão em fase 3 de desenvolvimento clínico para o tratamento da EA mas ainda não tiveram registro aprovado pela: Anvisa, EMA ou FDA para EA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Eficácia e segurança do CP foram embasadas em apenas um ECR (RAPID-axSpA) de boa qualidade metodológica. Até o momento, não há estudos que comparam diretamente os medicamentos anti-TNF entre si, todos utilizam placebo. Os estudos de comparação indireta, com boa qualidade metodológica, mostraram que o CP apresentou eficácia clínica semelhante aos anti-TNF disponíveis no SUS e a avaliação econômica do demandante aponta uma economia para o SUS. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: A CONITEC, em sua 57ª reunião ordinária, no dia 06 de julho de 2017, recomendou que a matéria fosse submetida à consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação no SUS do CP para EA em pacientes com doença ativa (tanto axial quanto periférica) e com falha terapêutica inicial com o uso de AINE. Considerou-se que o CP tem eficácia semelhante, segurança coerente aos demais anti-TNF disponíveis no SUS e menor custo de tratamento. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 102 contribuições, sendo 4 contribuições técnicocientíficas e 98 de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todas as contribuições (100%) foram totalmente concordantes com a recomendação inicial da Conitec (Concordo totalmente com a recomendação preliminar) e destacaram, principalmente, a importância da incorporação de mais uma opção terapêutica para pacientes com Espondiloartrite Axial. Das 41 contribuições que apresentaram comentários, a importância da opção terapêutica foi o aspecto mais ressaltado (65%), seguido da eficácia (20%) e da experiência com o medicamento (15%). DELIBERAÇÃO FINAl: Os membros da CONITEC presentes na 60ª reunião ordinária, no dia 05 de outubro de 2017, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação no SUS do certolizumabe pegol para tratamento da espondiloartrite axial em pacientes com doença ativa (tanto axial quanto periférica) e com falha terapêutica inicial com o uso de AINE, mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 299/2017. DECISÃO: Incorporado o certolizumabe pegol para o tratamento da espondiloartrite axial mediante Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, dada pela Portaria nº 54, publicada no DOU nº 243 do dia 20 de dezembro de 2017, seção 1, pág. 99.(AU)

Etanercept in erythema nodosum leprosum

Abstract: One of the biggest challenges in treating leprosy is the control of reaction events. Patients with lepromatous leprosy may present reaction type II, or erythema nodosum leprosum, during treatment, and this reaction can remain in a recurrent form after being released from the hospital, requiring the use of thalidomide and/or prednisone for long periods of time, in turn increasing the risk of side effects. Two reports of the use of antiTNF to treat erythema nodosum leprosum were found in the literature. A good response was found after an assay with infliximab and etanercept. This study reports on a patient with lepromatous leprosy and recurrent reaction, controlled by using etanercept and a 10-month follow-up, with the interruption of thalidomide and the maintenance of prednisone at 10 mg/day.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: espondilitis anquilosante / Scientific evaluation report based on available evidence: ankylosing spondylitis

INTRODUCCIÓN: La Espondilitis Anquilosante (EA) es una enfermedad crónica inflamatoria que produce dolor y rigidez en diversos puntos del cuerpo. Suele desarrollarse en adultos jóvenes, entre los 20 y 30 años, y se estima que puede existir una predisposición genética para desarrollarla. Se ha estimado que la prevalencia en América Latina es de 10,2 por cada 10.000 habitantes, siendo más común en hombres que en mujeres. Para pacientes que no han respondido a la terapia de primera línea con Antiinflamatorios no Esteroidales (AINEs), se ha sugerido el uso de medicamentos biológicos AntiTNFs. TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Fenilbutazona, eurozina-re, ciclobenzaprina, mydriacyl, duloxetina, deflazacort, pregabalina, prednisona, flexon, paracetamol, tramadol, etoricoxib, celecoxib, metrotexato, azulfidine, secukinumab, infliximab, golimumab, etanercept, certolizumab y adalimumab. EFICACIA DE DE LOS TRATAMIENTOS: Adalimumab (ADA) probablemente logra una mayor proporción de pacientes con EA en ASAS 40, y podría aumentar la proporción de pacientes que logran ASAS remisión parcial a las 12 semanas. Además, probablemente aumenta la proporción de pacientes que logran BASDAI 50 a las 12 y 24 semanas, mientras que es incierto su efecto sobre ASAS 40 en pacientes con EANR, no obstante, probablemente incremente la proporción de estos pacientes que alcance BASDAI 50 a las 12 semanas. Certolizumab (CTZ) podría lograr que una mayor proporción de pacientes con EA y EANR alcancen ASAS 40 a las 12 y 24 semanas. Etanercept (ETA) podría lograr una mayor proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas, y podría aumentar la proporción de personas que alcanzan ASAS remisión parcial a las 24 semanas de intervención. Además, probablemente reduce el índice BASDAI a las 24 semanas, y podría aumentar la proporción de pacientes que alcanzan BASDAI 50 a las 12 semanas. En pacientes con Espondiloartritis Axial no Radiográfica (EANR), ETA podría lograr una mayor proporción de pacientes que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas, mientras que probablemente no tiene un efecto sobre el índice BASDAI a las 12 semanas. Es incierto que Golimumab (GOL) logre una mayor proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 14-16 semanas, pero podría lograr que una mayor proporción alcance ASAS 40 a las 24 semanas. Además, podría aumentar la proporción de pacientes que logren BASDAI 50 a las 14 y 24 semanas, mientras que podría aumentar la proporción de pacientes con EANR que alcancen ASAS 40 a las 14-16 semanas. Secukinumab (SEC) podría lograr ligeramente que una proporción de pacientes con EA que alcancen ASAS 40 a las 12 semanas de tratamiento, mientras que no se encontró evidencia en pacientes con EANR. Es incierto si Infliximab (IFX) produce alguna diferencia en ASAS40 y BASDAI 50 medido a las 12 semanas en pacientes con EA, porque la certeza en la evidencia es muy baja. Por otro lado, IFX no generaría una diferencia importante en ASAS 40 a las 24-28 semanas en pacientes con EA, mientras que probablemente alcance una mayor proporción de BASDAI 50 a las 28-30 semanas. Por último, es incierto su efecto sobre pacientes con EANR medido como ASAS 40 a las 16 semanas, porque la certeza en la evidencia es muy baja. ANÁLISIS ECONÓMICO: Análisis Económico Existe gran incertidumbre alrededor de los resultados de las evaluaciones económicas que puedan tener en los pacientes el tratamiento con inhibidores del TNF alfa para pacientes con EA. No se encontró evidencia de evaluaciones económicas para pacientes con EANR. En general, agencias de distintos países (Canadá, Inglaterra, Australia, Uruguay y México) recomiendan el uso de ADA, CTZ, ETA, GOL y SEC para el tratamiento de EA que progresa después del tratamiento con AINEs. Algunas agencias (Canadá e Inglaterra) han realizado esta recomendación siempre y cuando se considere un costo razonable para estos medicamentos. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de $MM8.215 (ADA), $MM7.582 (CTZ), $5.352 (ETA), $MM 5.357 (GOL), $MM4.880 (SEC), $MM 14.645 (IFX). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministério.

Incidence of tuberculosis among patients with rheumatoid arthritis using TNF blockers in Brazil: data from the Brazilian Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases (Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas - BiobadaBrasil) / Incidência de tuberculose em pacientes com artrite reumatoide em uso de bloqueadores do TNF no Brasil: dados do Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas BiobadaBrasil

Abstract Objectives To assess the incidence of tuberculosis and to screen for latent tuberculosis infection among Brazilians with rheumatoid arthritis using biologics in clinical practice. Patients and methods This cohort study used data from the Brazilian Registry of Biological Therapies in Rheumatic Diseases (Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas - BiobadaBrasil), from 01/2009 to 05/2013, encompassing 1552 treatments, including 415 with only synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, 942 synthetic DMARDs combined with anti-tumor necrosis factor (etanercept, infliximab, adalimumab) and 195 synthetic DMARDs combined with other biologics (abatacept, rituximab and tocilizumab). The occurrence of tuberculosis and the drug exposure time were assessed, and screening for tuberculosis was performed. Statistical analysis: Unpaired t-test and Fisher's two-tailed test; p < 0.05. Results The exposure times were 981 patient-years in the controls, 1744 patient-years in the anti-TNF group (adalimumab = 676, infliximab = 547 and etanercept = 521 patient-years) and 336 patient-years in the other biologics group. The incidence rates of tuberculosis were 1.01/1000 patient-years in the controls and 2.87 patient-years among anti-TNF users (adalimumab = 4.43/1000 patient-years; etanercept = 1.92/1000 patient-years and infliximab = 1.82/1000 patient-years). No cases of tuberculosis occurred in the other biologics group. The mean drug exposure time until the occurrence of tuberculosis was 27(11) months for the anti-TNF group. Conclusions The incidence of tuberculosis was higher among users of synthetic DMARDs and anti-TNF than among users of synthetic DMARDs and synthetic DMARDs and non-anti-TNF biologics and also occurred later, suggesting infection during treatment and no screening failure.

Resumo Objetivos Avaliar incidência de tuberculose e triagem para tuberculose latente em brasileiros com artrite reumatoide em uso de agentes biológicos na prática clinica. Pacientes e métodos Estudo de coorte com dados do Registro Brasileiro de Monitoração de Terapias Biológicas (BiobadaBrasil), de 01/2009 a 05/2013, abrangeu 1.552 tratamentos, 415 somente com drogas modificadoras do curso da doença (MMCDs) sintéticas, 942 MMCDs sintéticas em associação com anti-TNF (etanercepte, infliximabe, adalimumabe) e 195 MMCDs sintéticas em associação com outros biológicos (abatacepte, rituximabe e tocilizumabe). Avaliaram-se ocorrência de tuberculose, tempo de exposição às drogas e triagem para TB. Análise estatística: teste t não pareado e teste de Fisher bicaudal; p < 0,05. Resultados O tempo de exposição dos controles foi de 981 pacientes-ano, do grupo de anti-TNF foi de 1.744 pacientes-ano (adalimumabe = 676, infliximabe = 547 e etanercepte = 521 pacientes-ano) e o de outros biológicos de 336 pacientes-ano. A incidência de TB foi de 1,01/1.000 pacientes-ano nos controles e de 2,87 pacientes-ano nos usuários de anti-TNF (adalimumabe = 4,43/1.000 pacientes-ano; etanercepte = 1,92/1.000 pacientes-ano e infliximabe = 1,82/1.000 pacientes-ano). Não houve casos de tuberculose no grupo de outros biológicos. O tempo médio de exposição até a ocorrência de tuberculose foi de 27(11) meses para o grupo anti-TNF. Conclusões A incidência de tuberculose foi maior nos usuários de MMCDs sintéticas e anti-TNF do que nos usuários de MMCDs sintéticas e de MMCDs sintéticas e biológicos não anti-TNF, e também mais tardia, sugerindo infecção durante o tratamento, e não falha na triagem.

Não adesão à terapia biológica em pacientes com doenças reumáticas no Sistema Único de Saúde em Minas Gerais, Brasil / Non-adherence to biological therapy in patients with rheumatic diseases in the Brazilian Unified National Health System in Minas Gerais State, Brazil / Falta de adherencia a la terapia biológica de los pacientes con enfermedades reumáticas en el Sistema Único de Salud de Minas Gerais, Brasil

Resumo Neste estudo, buscou-se estimar e analisar fatores associados à não adesão ao tratamento com os medicamentos biológicos adalimumabe e etanercepte em pacientes portadores de doenças reumáticas atendidos pelo Sistema Único de Saúde de Minas Gerais, Brasil. Procedeu-se a estudo prospectivo não concorrente com base no registro de dispensação nas farmácias de pacientes adultos em início de tratamento. A taxa de não adesão foi estimada com utilização do método de proporção de dias cobertos (PDC), sendo considerados não aderentes pacientes com PDC < 0,8. Foram identificados 1.150 pacientes, sendo 64,3% portadores de artrite reumatoide, 8,5% de artrite psoriásica e 27,2% de espondilite anquilosante. A taxa de não adesão encontrada foi de 33,5% e os fatores associados foram idade entre 19-39 anos, sexo feminino, diagnóstico de artrite reumatoide e início de tratamento com etanercepte. Os resultados indicam uma alta taxa de não adesão ao tratamento, que pode originar piores resultados em saúde e implicar o aumento da utilização de cuidados e dos custos em saúde.

Abstract This study examined non-adherence to biological therapy with adalimumab and etanercept and associated factors in patients with rheumatic diseases treated under the Brazilian Unified National Health System in Minas Gerais State, Brazil. A non-concurrent cohort study was performed from pharmacy records of adult patients that had recently initiated treatment. Patient non-adherence was measured by proportion of days covered (PDC), and non-adherent patients were defined as PDC < 0.8. A total of 1,150 patients were included, with the following breakdown: 64.3% rheumatoid arthritis, 8.5% psoriatic arthritis , and 27.2% ankylosing spondylitis. In total, 33.5% of patients were non-adherent. Factors such as younger age (19-39 years), female gender, diagnosis of rheumatoid arthritis , and initial treatment with etanercept were associated with low adherence. The results indicate a high prevalence of non-adherence, which can lead to worse health outcomes and increase healthcare use and costs.

Resumen Este estudio tuvo como meta estimar e investigar los factores asociados a la falta de adherencia en el tratamiento con medicamentos biológicos etanercept y adalimumab en pacientes con enfermedades reumáticas, tratados por el Sistema Único de Salud de Minas Gerais, Brasil. Se realizó un estudio prospectivo no concurrente, basado en los registros de ventas en farmacias de adultos al comienzo del tratamiento. Se estimó la no adherencia mediante el método de la proporción de días cubierto (PDC) y se consideraron los pacientes no adherentes con PDC < 0,8. Se identificaron a 1.150 pacientes, de los cuales el 64,3% sufría artritis reumatoide, el 8,5% artritis psoriásica y el 27,2% con espondilitis anquilosante. La no-adhesión fue de un 33,5% y los factores asociados fueron: edad de 19-39 años; diagnóstico de artritis reumatoide; mujer; tratamiento inicial con etanercept y cambio de medicamento. Los resultados indican una alta falta de adherencia, lo que puede conllevar a peores resultados de salud y resultar en el uso de cuidados especializados y suponer costes mayores para el servicio de salud.

Terapia biológica para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide refractaria / Biological therapy for the treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad distribuida universalmente y su prevalencia no varía significativamente en las poblaciones estudiadas. Algunos estudios poblacionales dan cuenta de una prevalencia del 0.5 al 1% de los adultos en países desarrollados, en Latinoamérica se ha descrito desde 0.3% en México, 0.46% en Brasil, hasta 1% en población afroamericana en Colombia. También se ha encontrado que afecta a más a mujeres que a hombres en una proporción de 3:1. No fue posible identificar datos sobre la frecuencia de artritis reumatoide refractaria. Gravedad de la enfermedad: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, crónica y sistémica que se manifiesta como una poliartritis asociada con evidencia serológica de autoreactividad. Se caracteriza por dolor crónico y destrucción articular, mortalidad prematura y un riesgo elevado de discapacidad, con altos costos para los afectados y para la sociedad. Clínicamente se manifiesta con dolor e inflamación articular, aumento de ciertos valores paraclínicos como los reactantes de fase aguda, incapacidad para la realización de las actividades básicas cotidianas y fatiga entre otros síntomas. Estas manifestaciones y paraclínicos son usados para evaluar clínicamente la actividad de la AR. Carga de la enfermedad: La AR ocupa la posición 23 en la carga de enfermedad para Colombia y genera una pérdida total de 2,023 Años de Vida Ajustados por discapacidad ­AVISA- por cada 1.000 mujeres entre 15 y 29 años; 3,665 en mujeres de 30 a 44 años y 6,364 en mujeres de 45 a 59 años. En total, en la población femenina de todos los grupos de edad se pierden 2,320 AVISA a causa de la Artritis reumatoide. Descripción de la tecnología: En la última década se han introducido diferentes terapias biológicas para prevenir o reducir la inflamación causada por la AR. La presente evaluación incluye 5 tecnologías sanitarias de origen biológico: tres de ellas actúan bloqueando el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF): infliximab, adalimumab y certolizumab pegol; una de ellas es una proteína de fusión moduladora de la activación de células T: abatacept y la última es un anticuerpo monoclonal que actúa contra del receptor de la interleukina 6 (IL-6): tocilizumab. EVALUACIÓN DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Población: Adultos con artritis reumatoide refractaria a tratamiento con Fármacos Anti-Reumáticos Modificadores de la Enfermedad (FARME) no biológicos. Tecnología de Interés: Adalimumab, infliximab, tocilizumab, abatacept, certolizumab pegol y golimumab. Comparación: Etanercept, rituximab. Desenlaces: Mejoría de los síntomas según criterios ACR (ACR20, ACR50, ACR70). Metodología: Búsqueda de literatura, Tamización de referencias y selección de estudios, Evaluación de la calidad de la evidencia, Extracción de datos, Métodos de síntesis de la evidencia. DISCUSIÓN: Los resultados presentados en este documento deben ser evaluados a la luz de algunas consideraciones presentadas por los autores de las publicaciones incluidas. En primer lugar, los metanálisis en red de comparaciones indirectas y de comparaciones múltiples son confiables en la medida que los datos usados en los análisis sean uniformes. Los estudios seleccionados para esta evaluación incluyen poblaciones que son comparables en las categorías de edad y sexo de los participantes en los estudios primarios incluidos, la duración del tratamiento previo para definir AR refractaria al tratamiento con FARME no biológicos, así mismo el tiempo de seguimiento y la evaluación de los desenlaces. La selección de estudios que valoran como desenlace principal los criterios ACR 50 fue tenida en cuenta por su relevancia clínica. Aunque las búsquedas de literatura recuperaron varias publicaciones con algunas comparaciones de interés, los autores del presente informe seleccionaron con base en los criterios antes definidos, los documentos que tuvieran la mayor cantidad de comparaciones de interés, en los aspectos concernientes a efectividad y seguridad. Existe diversidad en las publicaciones en aspectos concerniente a dosis, frecuencia y vías de administración que no fueron tenidas en cuenta porque exceden el propósito de esta evaluación. Fue seleccionado un estudio que tuviera etanercept como medicamento comparador de referencia por considerar que tiene la misma pregunta de esta evaluación, adicionalmente porque la diferencia (delta) de la efectividad comparada de 15% se consideró clínicamente relevante. CONCLUSIONES: Efectividad: entre las tecnologías de interés no se encontraron diferencias significativas en la mejoría de los signos y síntomas con base en el desenlace principal ACR50, ni en los desenlaces secundarios ACR20 y ACR70. Adalimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, certolizumab pegol y golimumab, son más efectivos que el placebo, al igual que etanercept y rituximab, cuando son usados en terapia combinada con metrotexato, en pacientes refractarios al tratamiento con FARME no biológicos. No se encontró evidencia de estudios que compararen directamente todas las tecnologías de interés para esta evaluación. Seguridad: Adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept adicionados a una terapia estándar con metrotexato se asocian con un riesgo mayor (37% aproximado) de abandono de la terapia, en comparación con placebo combinado con metotrexate. A pesar de que a la fecha de la revisión, con base en los criterios de búsqueda y selección establecidos en la metodología, no se encontró evidencia directa de comparación entre los medicamentos de interés, la evidencia encontrada reportó que certolizumab pegol más metrotexate comparado con metrotexate solo, tiene mayor riesgo de abandono de la terapia y de presentar eventos adversos serios, mientras que, etanercept mostró mejor perfil de seguridad ya que tuvo significativamente menor tasa de abandono por eventos adversos, pero mayor cantidad de efectos locales en el sitio de infusión. No se encontró evidencia comparativa entre rituximab y el resto de medicamentos. Rituximab versus placebo más metrotexato, no presenta diferencias en eventos adversos graves y abandono de terapia asociada con eventos adversos. Los medicamentos de interés más metrotexato comparados contra terapia estándar (metrotexato), no incluyen resultados de comparaciones directas, entre ellos. En cuanto al desenlace de riesgo general de infección, no se econtraron diferencias entre ninguno de los medicamentos analizados con metrotretxate, comparados con metotrexate solo.